Recent am participat la o nouă conferință a unui grup de lucru european pentru analiza bolii minim reziduale în hematologie. Deși acest termen de boală minim reziduală este folosit de peste 15–20 de ani (cam din perioada în care am început eu să fac analiza prin citometrie în flux în bolile hematologice), încă nu este acceptată această metodă ca endpoint în validarea eficienței unui medicament. Analiza bolii minim reziduale este folosită în aprecierea răspunsului în practica clinică, începând cu leucemia acută limfoblastică, unde a fost mai ușor să se stabilească un protocol comun – fie prin imunofenotipare prin citometrie în flux, fie prin biologia moleculară–, sau în leucemia acută promielocitară, unde analiza moleculară a permis evaluarea prezenței genei de fuziune PML-RARα, cu sensibilitatea de 1 la 100.000. Asta înseamnă că analizând teoretic 100.000 de celule, ceea ce un morfolog nu poate fizic să facă, se poate identifica o celulă care mai poartă modificarea genetică leucemică. Din cauza acestei sensibilități extrem de mari este necesar să fie utilizată această analiză în toate bolile oncologice, deoarece termenul de remisiune clinică, hematologică, morfologică sau chiar imagistică este deja depășit. Utilizarea medicamentelor inovative, cu țintă moleculară, de exemplu, a indus răspunsuri terapeutice profunde care nu mai pot fi evaluate cu tehnicile clasice cu sensibilitate mică.
Un prim model de evaluare moleculară arăspunsului terapeutic profund și de elaborarea modelului prognostic și de decizie terapeutică de schimbare a terapiei în caz de răspuns suboptimal chiar, a fost analiza transcriptului BCR-ABL în leucemia mieloidă cronică. Aceasta a fost standardizată prin grupul EUTOS al European Leukemia Net, și a permis chiar implementarea modelului de întreruperea medicației la pacienții cu răspuns molecular profund
susținut, peste 4,5 log, și a conceptului de „supraviețuire fără tratament” în leucemia mieloidă cronică, regăsit în RCP-ul medicamentului.
În prezent, în funcție de evaluarea răspunsului molecular se adaptează tratamentul, utilizând cel puțin cinci inhibitori de tirozinkinază disponibili, astfel încât supraviețuirea acestor pacienți a ajuns să fie comparabilă cu populația generală. În era în care genomul uman este analizat și disecat, în care se poate utiliza relativ ușor secvențierea de nouă generație, barierele răspunsului profund terapeutic pot fi depășite,prin tehnicile de înaltă performanță, de analiză celulară și moleculară.
Toate studiile care au folosit analiza bolii minim reziduale au dovedit faptul că această evaluare este un factor independent de predicție a riscului de recădere a bolii, indiferent de tipul de tratament aplicat și indiferent de riscul asociat la diagnostic, inclusiv prin factorii genetici de prognostic. De aceea ,acest răspuns este extrem de util în practică. În prezent, se încearcă adaptarea tratamentului și aplicarea terapiilor de consolidare chimioterapice sau prin transplant cu celule stem, în funcție de gradul de profunzime al răspunsului, evaluat prin analiza bolii minim reziduale. De ce nu este încă validată această analiză ca surogat pentru supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală? Pentrucă este nevoie de îndeplinirea cerințelor pe care acești parametri le au: standardizare (în prezent doar unele tehnici moleculare sunt standardizate, dar secvențierea de ultimă generațienu este încă standardizată, de exemplu, iar imunofenotiparea princitometrie în flux este parțial standardizată pentru boala minim reziduală), reproductibilitate, linearitate, stabilitate, specificitate și,nu în ultimul rând, disponibilitate în laboratoarede referință. Este evident că în prezent ne îndreptămspre un nou standard de analiză a eficienței terapiilor aplicate, iar investițiile în sănătatea publică trebuie să fie orientate astfel încâtsă creeze cadrul care să permită medicilor români să aplice ghidurile internaționale, pentru a oferi cea mai bună abordare terapeutică pacienților. Ei trebuie să aibă în vedere și formarea unor centre cu specialiști competenți în analizele de înaltă performanță, și,de asemenea, să furnizeze finanțarea acestor analize care, în final, optimizează utilizarea terapiilor inovative, nici ele prea ieftine.
Autor: Conf. dr. Horia Bumbea, Viața Medicală nr. 5 (1462) din 2 februarie 2018
